德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Andriy Mokhir 教授课题组 Angew:高效率、高特异性肿瘤线粒体膜靶向的化合基团

在过去的十年里，癌症的治疗取得较大的进展，尤其是一些较好的靶向药的出现，使癌症的致死率连续降低。目前，增加药物靶向性的方法包括：设计能靶向肿瘤细胞中过表达的生物大分子（蛋白激酶、特异性受体）或者是能对肿瘤环境响应（较高水平的活性氧）的基团。线粒体因其在细胞中的重要作用，成为抗癌药物靶向的较好选择。线粒体的膜电位在肿瘤细胞中比在正常细胞中低，所以离域亲脂阳离子（DLC）可以用作肿瘤的靶向基团。但是肿瘤细胞和正常细胞中的电势相差不大，所以这类靶向药也可能会作用于正常细胞。

近日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Andriy Mokhir 教授课题组提出了“活性氧响应基团保护线粒体靶向基团”的概念（pro-DLCs）（图1A）。作者用活性氧响应的化学结构连接离域亲脂阳离子N-烷基氨基二茂铁（图1B），这样的识别基团对肿瘤细胞内线粒体具有更强的靶向性。相关成果以“ROS-responsive N-alkylaminoferrocenes for cancer cell specific

targeting of mitochondria”发表在Angew. Chem.（DOI：10.1002/anie.201805955）

图1.pro-DLCs响应原理及相关化学结构式

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者合成了一些化合物侧面证明识别基团超强的选择性。首先，作者连接两种荧光基团合成pro-DLCs1和pro-DLCs2（图1B)，通过用pro-DLCs1与市面上的线粒体示踪染料R123共同孵育肿瘤细胞（A2780 cells）和人体正常细胞（NHDF cells），可以发现R123和pro-DLCs1能在肿瘤细胞进行共定位荧光成像，而在正常细胞中只能检测到R123的荧光（图2a，c）。然后，作者在正常细胞中加入H₂O₂模拟肿瘤特异性环境，发现正常细胞中也能检测到R123和pro-DLCs1的共定位荧光（图2d）。最后，作者分别用pro-DLCs2和未经修饰的8（图1C)与市售线粒体共定位染料TMR共孵育肿瘤细胞，发现只有pro-DLCs2能与TMR共定位。

图2.市售染料与各类pro-DLC化合物共聚焦对比图

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在肿瘤治疗的运用中，作者共价连接临床用抗癌药卡波铂carboplatin合成pro-DLCs3。IC₅₀实验的结果显示pro-DLCs3与化合物9有接近的药物活性，且均远高于化合物pro-DLCs6和11（图3A）。因为pro-DLCs3在细胞中的积累效率与logP值具有相关性，pro-DLCs3只能是通过被动运输积累到细胞内（图3B）。随后，作者发现pro-DLCs3运载Pt的效率高于化合物11（图3C），侧面证明响应结构在靶向上的优越性。最后，作者通过一系列机制探索实验，知道pro-DLCs3能较大程度的增加肿瘤细胞线粒体膜的电势（图3D），减少细胞内GSH浓度（图3E），增加细胞内的活性氧浓度（图3F），并且对癌细胞周期的影响较小（图3G）。

图3.pro-DLCs3的抗癌机制探索

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在本文中证明了其合成的识别基团能特异性靶向肿瘤细胞的线粒体膜结构，所合成的pro-DLCs1、pro-DLCs2能和市售染料一样进行线粒体膜结构荧光成像，且只在肿瘤环境中响应。随后，一系列实验的实验结果显示出pro-DLCs3的临床使用的优越性：较强的药物活性，较高的药物运载效率。并且，pro-DLCs3较高的药物活性取决于其对肿瘤细胞线粒体电势、谷胱甘肽（GSH）以及活性氧（ROS）的影响。这样的结构具有简单的响应形式且高效的响应效率，对临床上肿瘤的诊断及治疗具有重大意义。

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