赵宇亮院士Adv. Mater.综述: 基于石墨烯的智能平台的多种疗法协同治疗癌症

【引言】

近年来，由于石墨烯及其衍生物具有可调节的结构、独特的物理化学性质和良好的生物相容性而成为一种用于生物传感、生物医学成像、药物递送和癌症治疗的新生物材料。基于石墨烯的材料被设计和制造为刺激响应纳米载体的“智能”平台，特异性的响应肿瘤微环境，例如酸性pH和谷胱甘肽或超声刺激，以克服在体循环期间过早释放药物、健康组织中聚集、肿瘤穿透能力差和肿瘤部位无法控制的药物释放的缺陷。

【成果简介】

近日， Adv. Mater. 在线刊登了国家纳米科学中心的赵宇亮院士（通讯作者）等人总结的题为 “Graphene-Based Smart Platforms for Combined Cancer Therapy”综述，全面阐释了用于联合治疗应用的智能型石墨烯平台的最新进展。首先是在联合治疗应用中设计基于石墨烯的智能平台的原理。后概述了基于石墨烯的材料（包括化学疗法、光热疗法和超声疗法等）的联合疗法的最新进展。此外，还讨论了有关该领域当前挑战和未来的前景。

综述文章内容导图：

【图文导读】

1、 基于石墨烯的智能平台设计：

基于石墨烯的智能系统的原理验证设计是将石墨烯或其衍生物与其他功能和治疗部分组合成单个平台。石墨烯及其衍生物的独特结构特征和多种物理化学性质使其能够应用于联合癌症治疗。石墨烯优异特性描述如下：1、独特的sp ²杂化晶体结构；2、完美的2D结构；3、边缘的高反应活性。基于石墨烯的智能平台用于联合癌症治疗的最新发展涉及基于石墨烯的材料与诸如纳米颗粒、生物分子和聚合物的功能组分的组合或杂交，以增强其对由指定的刺激的智能行为的能力。目前为止，通过“加载”和“移植”方法是基于石墨烯的智能平台用于联合癌症治疗中最广泛使用的策略。

图一、各种刺激触发药物释放或诱导联合治疗的治疗效果示意图

（i）光;（ii）热;（iii）电气;（iv）磁性纤维;（v）超声波;（vi）酶;（vii）生物分子;（viii）pH值;（ix）氧化还原过程;（x）缺氧。

（a）光热疗法（PTT）的图示；

（b）基因治疗（GT）的例证；

（c）光动力疗法（PDT）的图示；

（d）放射疗法（RT）的图示；

（e）化疗的图示。

图二、石墨烯材料作为化疗联合治疗的优良载体的示意图

（a）光热疗法(PTT)与化疗的组合；

（b）光动力疗法(PDT)与化疗的组合；

（c）多种抗癌药物的联合使用；

（d）基因治疗(GT)与化疗的组合；

（e）磁性纤维(MHT)疗法与化学疗法的组合。

2、基于化疗的综合治疗智能平台：

许多临床/临床前研究表明化疗等单药治疗效果不如我们所预期，主要是由于癌症细胞的耐药性和癌症患者的个体差异等事实。由于化疗是临床癌症治疗中的第一线治疗，因此在研究或临床研究中研究了各种基于化疗的联合治疗方式。 由于石墨烯基材料具有较大的表面积、易于功能化、在复杂的生理环境中具有较高的化学和机械稳定性，因此被认为是基于化疗的联合治疗的优良载体。

图三、光热疗法(PTT)与化疗相结合的平台

（a） NGO-PEG-DA / DOX在酸性细胞外环境诱导的电荷逆转，其细胞摄取和细胞内酸性环境触发DOX释放的示意图；

（b） 在不同pH值下孵育的GO-PEG-DA / DOX和NGO-PEG-SA / DOX释放DOX的量；

（c） NGO-PEG-DA / DOX、NGO PEG-SA / DOX和pH 6.8的游离DOX处理的MCF-7 / WT细胞的相对细胞存活率。

图四、光动力疗法(PDT)与化疗相结合的平台

（a） PVP-rGO / Bi ₂S ₃纳米复合材料的合成示例及联合化学光热作用癌细胞的机制；

（b） 不同pH值下，有或无808 nm激光照射下，PVP-rGO / Bi ₂S ₃@ DOX复合物释放DOX；

（c） 有或无808 nm激光照射下，HepG2细胞与free DOX、PVP-rGO / Bi ₂S ₃和PVP-rGO / Bi ₂S ₃@DOX孵育24 h后的细胞存活率。

图五、光动力疗法(PDT)与化疗相结合的平台

（a）G-PLL /DOX /ZnPc的协同抗癌机制；

（b）DOX和ZnPc在pH = 5.0和7.4 PBS缓冲液中的释放曲线；

（c）在照射下与ZnPc、G PLL /ZnPc和G-PLL /DOX /ZnPc一起孵育时， ¹O ₂探针在440 nm处的吸光度变化。

图六、光动力疗法(PDT)、光热疗法(PTT)与化疗相结合的平台 图七、多种抗癌药物的协同抗癌平台

（a、b）基于石墨烯的细胞蛋白酶介导的联合释药系统示意图；

（c）有和无弗林蛋白酶情况下，rTRAIL-fGO或rTRAIL-nGO的rTRAIL的体外释放曲线；

（d）在pH 7.4和5.5下，rTRAIL/DOX-fGO的DOX体外释放曲线。

图八、多种抗癌药物的协同抗癌平台 图九、基因疗法与化疗相结合的平台

（a） 靶向基因介导的耐药肿瘤的热化疗；

（b） 用Dox、PPG-FA/Dox、PPG-FA/siRNA/Dox和PPG-FA/siRNA/ Dox处理的MCF-7/ADR细胞的激光共聚焦扫描电镜图（CLSM）；

（c） 细胞流式测量PBS、Dox、PPG-FA/Dox和PPG-FA/siRNA/Dox在细胞摄取24 h后的量；

（d） Image J软件定量分析MCF-7/ADR细胞核中的荧光信号。

图十、磁、热疗与化疗相结合的平台

（a） DOX-MMSN/GQD _s纳米颗粒和协同治疗的制备过程的示意图；

（b） 在180高斯磁场强度和409 kHz的频率的交替磁场下评估具有不同浓度的H ₂O和MMSN /GQD悬浮液的磁加热曲线；

（c） 游离DOX、MMSN /GQD _s和DOX-MMSN /GQD _s悬浮液孵育8 h后4T1细胞的细胞存活率。

3、基于光热疗法的综合治疗智能平台：

除了在药物输送方面的潜力外，石墨烯基材料的另一个独特优势是它们良好的NIR吸收能力和光热转换效率，可用于PTT治疗。PTT不仅可以杀死对化学疗法或RT不敏感的癌细胞，而且可以增强瘤内血流量，改善肿瘤的氧气状态，从而协同提高各种治疗方法的疗效，如PDT、RT和化疗。此外，光热诱导的内体破坏还可以使药物/基因从内体中逃逸并在胞质溶胶中释放药物/基因以获得更有效的治疗效果。

图十一、基于光热疗法的智能平台综合疗法

（a） 光动力疗法(PDT)和光热疗法(PTT)结合；

（b） 基因治疗(GT)和光热疗法(PTT)结合；

（c） 放射疗法(TR)和光热疗法(PTT)结合。

图十二、光动力疗法与光热疗法相结合的平台

图十三、基因疗法与光热疗法相结合的平台

图十四、放射疗法与光热疗法相结合的平台

（a） 用PEG官能化并用 ¹³¹I标记的RGO方案；

（b） RGO–PEG的原子力显微镜(AFM)图；

（c） 用PBS或 ¹³¹I-RGO-PEG注射后暴露于NIR激光的荷瘤小鼠的IR图；

（d） 不同处理后不同组小鼠的肿瘤生长曲线。

4、基于超声治疗的综合治疗智能平台：

超声是一种常用于临床诊断成像的无毒机械波，也可对肿瘤根除发挥治疗作用。超声波可有效激活超声波敏化剂，产生ROS，杀死癌细胞。与利用可见光诱导ROS产生的传统PDT相比，超声波是一种机械波，可以穿透生物组织而不受深度限制。此外，SDT可以通过快速超声能量沉积将许多超声波聚焦在目标肿瘤上，以破坏肿瘤血管和肿瘤细胞，同时对周围健康组织的损害最小。

图十五、基于超声治疗的智能平台综合治疗

（a）MnO _x/TiO ₂-GR-PVP纳米复合材料的合成方法的方法；

（b）MnO _x/TiO ₂-GR-PVP纳米复合材料的治疗功能的示意图。

【总结与展望】

全文总结了基于石墨烯的纳米平台的多种治疗剂在刺激响应性或各种治疗方式联合给药以实现协同治疗的最新研究进展。虽然研究成果是显著的，但是仅有少数纳米复合材料可以动物模型实验，并且都还没有临床实验。因此，仍然需要付出更大的努力去解决以下几个的关键性的问题，因为它们极大地阻碍了基于石墨烯的治疗剂的临床应用。目前存在问题：第一、材料进行全面且严格的安全性评估；第二、材料怎样易于以工业规模生产；第三，基于石墨烯的纳米平台，将治疗方式合理地结合到 “智能”药物递送和联合癌症治疗中仍然是一个挑战。总之，合理的设计和构建基于石墨烯的联合治疗系统需要来自癌症生物学、化学、纳米科学、材料科学和药学等不同研究领域专家们的全面而强有力的合作。

文献链接： Graphene-Based Smart Platforms for Combined

Cancer Therapy（Adv. Mater., 2018, DOI: 10.1002/adma.201800662）

赵宇亮院士：国家纳米科学研究中心研究员， 2017年当选中科科学院院士。2001年以来，主要从事纳米材料的生物效应分析和放射化学的研究。 在国内率先提出纳米材料生物(健康)效应这个研究方向和学术思想，创建了中国科学院纳米生物效应与安全性重点实验室，开展了系统的研究工作。提出反向应用纳米材料毒理学性质的新思路，发现了肿瘤低毒化疗的纳米材料体系，提出并设计了肿瘤低毒性治疗研究计划，并在开展系统的研究。已发表国际SCI论文167篇，以及中文刊物论文近50篇。并率先将这个新领域的知识体系化，编著了该领域的世界上第一部专著《Nanotoxicology》，2007年在美国出版，主编出版了9部《纳米生物效应》系列丛书，推动了这个新的分支学科在国内外的形成和发展。应邀国际国内邀请学术报告117次。目前担任美国、欧洲7本SCI杂志的副主编及编委。曾担任联合国环境与发展署、欧盟、芬兰，OECD等在纳米安全方面的专家顾问。

研究领域：纳米生物效应与安全性；低毒性肿瘤治疗与诊断纳米药物；低毒性纳米材料的分子动力学设计与表面化学修饰；核能纳米技术。

本文由材料人生物材料组小胖纸编译。

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