Adv. Mater.：可注射生物响应性凝胶库用于增强免疫检查点阻断

【引言】

免疫检查点阻断疗法是近年来迅速发展的一种癌症免疫疗法，尤其是针对程序性细胞死亡蛋白和细胞毒性T淋巴细胞抗原途径。目前，该方法已经能够治疗多种类型的癌症，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌和霍奇金淋巴瘤等。但是免疫检查点阻断疗法也存在一些需要克服的问题：免疫应答效率低和全身副作用。

【成果简介】

近日，北卡罗来纳大学的顾臻教授课题组与中科院长春应用化学研究所陈学思研究员、贺超良研究员合作，构筑了一种ROS响应性凝胶药物递送平台，成功实现了组合式癌症免疫，能够有效抑制免疫抑制配体PD-L1同时增强抗肿瘤免疫应答。该成果以题为"Injectable Bioresponsive Gel Depot for Enhanced Immune Checkpoint Blockade "发表在Advanced Materials上。

【图文导读】

图1生物刺激aPD-L1和D-1MT局部递送示意图

(A) 聚多肽的分子结构和ROS诱发的聚合物舒适性转变；

(B) 局部水凝胶形成和生物刺激药物释放及协同免疫治疗示意图。

图2 聚多肽基水凝胶的表征结果

(A) 水中聚多肽形成胶束的TEM图片及尺寸分布；

(B) 聚多肽的溶胶-凝胶转变相图及冻干凝胶的SEM图片；

(C) 聚多肽形成凝胶的流变性能测试；

(D) 不同条件下溶胶-凝胶转变的照片；

(E) 聚多肽的CD光谱；

(F) 聚多肽凝胶的体外降解行为；

(G) 原位生成凝胶在体内降解行为和组织生物相容性；

(H) PBS中H₂O₂诱导的水凝胶降解行为；

(I) PBS中H₂O₂诱导的IgG释放行为；

(J) 体外H₂O₂清除实验。

图3 体内抗肿瘤效力评估

(A) 游离aPD-L1和负载aPD-L1的凝胶在体内不同时间间隔处理条件下的肿瘤内药物滞留行为；

(B) 选定测试点处观察的B16F10肿瘤的体内生物荧光图片；

(C) 量化的个体肿瘤生长曲线；

(D) 平均肿瘤体积曲线；

(E) 平均体重曲线；

(F) 各种治疗剂水凝胶处理条件下的存活曲线。

图4 体内抗肿瘤免疫应答

(A) 显示CD8⁺T细胞浸润的代表性肿瘤免疫荧光；

(B) 在治疗肿瘤中CD45⁺T细胞的流式细胞仪分析；

(C) 在治疗肿瘤中CD8⁺和CD4⁺T细胞的流式细胞仪分析；

(D) 根据B图得到的肿瘤浸润CD45⁺T细胞的比例；

(E) 根据C图得到的肿瘤浸润CD8⁺T细胞的比例；

(F) 有无凝胶处理48小时肿瘤内H₂O₂浓度测试；

(G) 根据F图得到的肿瘤内H₂O₂浓度的比例。

【小结】

本文针对癌症免疫检查点阻断疗法存在的免疫应答效率低的问题，发展了一种组合式免疫疗法。研究证实，水凝胶不仅能够保障PD-L1和D-1MT的原位递送，还可以降低肿瘤内ROS水平。体内研究结果表明载有aPD-L1的水凝胶可以刺激免疫细胞的浸润，并提高抗肿瘤效率。因此，这种多肽基生物多水凝胶有望成为以简单给药方式增强癌症免疫疗法的局部药物递送平台。

文献链接：Injectable Bioresponsive Gel Depot for Enhanced Immune Checkpoint Blockade(Adv. Mater. 2018, DOI: 10.1002/adma.201801527)

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