长春应化所张洪杰院士ACS Nano: “一体化”纳米活性剂——增强活性氧生成和调节肿瘤微环境能有效的消灭肿瘤

【引言】

活性氧（ROS），包括羟基自由基（^.OH）、超氧阴离子（^.O₂^-）和单线态氧（O₂^.），它们可以诱导细胞坏死或凋亡，因此被视为一种良好的癌症治疗试剂。光动力治疗（PDT）作为一种ROS介导的癌症治疗方法，相比于其他常规治疗方法有许多优点，例如侵袭性小、副作用低、选择性高等。然而，由于传统的有机光敏剂的稳定性、溶解性、负载能力较差，以及较早地从载体上释放，PDT的进一步临床应用受到了严重的阻碍。最近，一些半导体和光催化剂因具有高的光稳定性、良好的生物相容性、广泛的光响应范围（从紫外光到可见光）等优点被认为可以作为有机光敏剂潜在的替代者。但是，PDT在本质上是严重依赖于O₂，而肿瘤微环境（TME）是乏氧的，如何提高氧气含量，改善PDT的治疗效果，显得尤为重要。

【成果简介】

近日，中国科学院长春应化所的张洪杰院士、王樱蕙副研究员和吉林大学第二医院的刘建华副主任医师（共同通讯作者）等报道了生物相容性的铁酸铜团簇（CFNs），其可以在650 nm激光照射下通过直接电子转移和光增强的Fenton反应增强ROS的产生，在808 nm激光照射下具有较好光热效果，二者的协同作用可以消融小鼠的肿瘤。更为重要的是，CFNs可以利用Fenton反应产生氧气生成并消耗谷胱甘肽（GSH），从而减轻肿瘤的乏氧和抗氧化能力，实现光增强的CDT和PDT。CFNs具有高的横向弛豫率（468.06 mM^-1s^-1）使得其可以作为出色的MRI造影剂。这一系列的性能使得这种“一体化”纳米试剂具有PDT、光增强的CDT、光热疗法和MRI成像、以及调节肿瘤微环境的功能，在癌症治疗中具有潜在的应用潜力。研究成果以题为“All-in-One Theranostic Nanoagent with Enhanced Reactive Oxygen Species Generation and Modulating Tumor Eradication”发表在国际著名期刊ACS Nano上。

【图文导读】

图一、CFNs的合成过程和治疗机制示意图

图二、CFNs的表征

（a） CFNs的SEM图；

（b, c）CFNs的TEM图；

（d）CFNs的HRTEM图；

（e）CFNs的选定区域的电子衍射图；

（f）CFNs的HHADF-STEM图；

（g-l）CFNs的Cu、Fe、O、S、N和C的元素映射。

图三、CFNs的光增强CDT, 光动力和光热性能

（a） 在不同浓度的CFNs（13.3、26.6、53.2、106.4 ug/mL）作用下，谷胱甘肽（94 uM）的消耗；

（b） CFNs（150 ug/mL）、CFNs（150 ug/mL）和H₂O₂（2 mM）的产生O2对比图；

（c） 由于O₂^-的产生，DPBF的消耗；

（d） 由于^.OH的产生，MB的退化；

（e） 在波长808 nm的激光（1.3 W/cm²）下，不同浓度的CFNs（0、50、100、200、400 ug/mL）的温度曲线图；

（f） 在不同浓度下，用808 nm激光（1.3 W/cm²）照射的CFNs水溶液的红外热像图。

图四、CFNs的细胞实验

（a） 用CCK-8测定法测定HeLa细胞在不同浓度CFNs(0、50、100、200 ug/mL)的细胞生存能力；

（b） 用CFNs (200 ug/mL)孵育HeLa细胞后ROS和O₂生成的CLSM图；

（c） 不同浓度的CFNs(0、100、200 ug/mL)下，细胞内谷胱甘肽的消耗；

（d） 通过CCK-8的分析，对CFNs的光增强剂CDT/PDT/PTT多处理的评价；

（e） 通过CLSM成像的分析，对CFNs的光增强剂CDT/PDT/PTT多处理的评价。

图五、CFNs的MRI效应

（a） CFNs的磁滞回线；

（b） 对于不同浓度的Fe的体外T₂-MRI和松弛度r₂的值；

（c） U14肿瘤小鼠在0、2、4、12、24 h静脉注射CFNs前后，体内的MRI值变化;

（d） 肿瘤和主要器官在24 h的生物分布。

图六、CFNs的小鼠体内实验

（a） 24 h后的小鼠体内热成像;

（b） 小鼠和肿瘤的代表性照片；

（c） 小鼠肿瘤体积曲线；

（d） 在第30天从U14肿瘤小鼠的肿瘤切片中用H&E和HIF-1染色；

（e） 小鼠体重变化曲线。

【小结】

通过一步水热法合成了集MRI成像、CDT、PDT和PTT多种功能于一体的纳米材料CFNs。作为一种有效的光敏剂，在650 nm激光照射下，CFNs可以将O₂转化成^.O₂^-用于PDT治疗。更重要的是，在650 nm激光照射下，Fenton反应可以显著增强，从而增强了CDT效应。并且，CFNs可以通过催化H₂O₂产生O₂并消耗谷胱甘肽（GSH），从而缓解肿瘤缺氧和抗氧化能力，进一步提高光增强CDT和PDT的效率。同时，CFNs具有很好的光热转换性能。这种“一体化”的纳米材料将光增强的CDT、PDT、PTT和MRI成像功能与肿瘤微环境（TME）调制能力结合起来，体现了“一体化”的概念，在癌症治疗研究中具有巨大的潜力。

文献链接：All-in-One Theranostic Nanoagent with Enhanced Reactive Oxygen SpeciesGeneration and Modulating Tumor Eradication（ACS Nano,2018, DOI: 10.1021/acsnano.8b01893）

本文由材料人生物材料组小胖纸编译。

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