芝加哥大学田博之Nat. Biomed. Eng.：硅基生物界面材料，非遗传光控神经调制

【引言】

在过去十多年内，由于半导体微纳加工技术的迅速发展，大量柔性硅基器件已经被广泛应用在生物物理和生物医学研究中。其中代表工作包括哈佛大学Charles Lieber组发表的用于细胞内动作电位记录的一维硅纳米线场效应管和西北大学John Rogers组发表的用于心脏、大脑电生理记录的大规模高密度柔性二维硅阵列。现有的硅基生物电子学器件的研究主要集中在需要外加导线的记录器件上，而可以无线控制的硅基生物界面材料的研究才刚刚开始。相比于光遗传技术依赖于对目标生物体的转基因操作，硅基生物界面材料可以在无需任何遗传操作的情况下仍然实现精准光控神经调制，因此在临床应用上具有远大前景。

【成果简介】

芝加哥大学田博之组此前曾在Nature Materials上曾经报道过用利用无定型介孔硅的光热效应，首次实现了远程遥控单个神经元活性。最近，田博之组展示了通过理性设计，可以合成出不同尺度的多功能光响应硅材料，用于遥控多种生物电活动，包括光控定点细胞钙信号刺激和传播，远程刺激大脑活动，甚至激发麻醉老鼠产生简单行为反应。相关成果以题为“Rational design of silicon structures for optically controlled multiscale biointerfaces”发表在了Nature Biomedical Engineering杂志上。本文的第一作者为芝加哥大学化学系博士生蒋圆闻，共同第一作者为西北大学医学院李骁健博士和芝加哥大学神经生物学系刘冰博士。

【图文导读】

图1：基于生物体性质设计的多尺度硅结构

基于生物体的基本力学特征，作者们设计出了一系列跨越多个尺度的硅材料，包括硅纳米线，硅薄膜和柔性PDMS基底支撑的硅网结构，分别针对于亚细胞尺度的细胞器，微米尺度的细胞培养，和毫米尺度的脑组织，以使得硅材料和生物体系有相匹配的力学和结构特征。除了结构控制外，作者们还提出了一系列化学合成调控的方法，包括硅掺杂浓度梯度，结晶性控制，和表面化学处理等用于改变硅材料物理化学性质。

图2：用于测量光响应的膜片钳技术

在得到了近30种不同类型，不同尺寸的硅材料后，作者们又开发了一种普适性的测量和量化硅材料光响应的方法来优化可能的光致物理化学过程，包括电容电流，法拉第电流，和光热效应。作者们首先利用细胞电生理记录的膜片钳技术来测量浸泡在生理盐水中的硅材料表面的光响应，通过拟合不同钳制电压下得到的光致电流和基线电流的关系，得出了一套量化矩阵以表示材料具体的光响应幅度。

图3：用于优化材料设计的定量矩阵

简单来说，当起始的硅膜从单纯的p型变成了p-i-n结型结构后，由于二极管显著的内电场导致的载流子分离，光致电容电流可以提高两个数量级。当利用伽伐尼置换反应沉积上一层金薄膜后，光致电容电流会进一步提高一个数量级，而光致法拉第电流也同时提高了两个数量级。最后，当硅材料从微米尺度的硅膜缩小为纳米尺度的硅纳米线后，光电效应会趋向于零，而载流子符合导致的光热效应则随材料尺寸的减小而逐渐变大。

图4：硅在光照下发生的基本物理化学过程

针对每一种光响应，作者们都优化出了最佳的材料条件，包括光热效应最强的同轴硅纳米线，仅有光致电容电流的二极管硅膜，和光致电容电流和法拉第电流都最高的金修饰二极管硅膜。针对每一种硅材料，作者都设计了匹配的生物体系来实现光控响应。

图5：基于硅纳米线实现的远程钙信号调控

对于硅纳米线，作者们发现其几乎只会被胶质细胞吞噬，而神经元则几乎完全不能内吞。当用激光照射一个胶质细胞内的纳米线时，胶质细胞体内的钙离子流动可以被定点激活，而且产生的钙波还可以依次传播到周边的胶质细胞甚至神经元内。这一发现证明了，将来可能使用胶质细胞内吞的硅纳米线进行间接的神经元活动调节的可能性。

图6：基于二极管硅膜实现的光刺激脑片

对于表面未修饰的二极管硅膜，作者们在其表面培养神经细胞后发现，只要用汇聚的光斑照在硅膜上，紧贴在其表面的细胞就能被激活。值得注意的是，被激发放电的硅膜区域严格限制在光斑中心处，附近的细胞不会被激活。并且不仅只有胞体可以被激活，其他亚细胞结构包括树突和轴突也都可以被光照激活。整个刺激方法可以达到亚微米级别和亚毫秒级别的时空分辨率，要远远超过传统的电刺激方法。当把脑组织切片放在硅膜表面时，强烈的光照电容电流可以使得局部的神经元被激活至动作电位，随后释放神经递质以激活突出后下游神经元。

图7：基于柔性硅网实现的光控脑活性和前肢运动

最后，对于表面金修饰的二极管硅膜，作者们通过光刻和离子束刻蚀和湿法转移的方法将其加工成PDMS支撑的柔性网格以适合脑组织表面的弯曲程度。作者们用小鼠做了个一系列光刺激实验来验证效果以及评估未来在脑机接口方面的应用价值。把硅网贴附在鼠脑皮层上后，在光照条件下，作者们记录到了更多神经元产生的电脉冲。不仅如此，精确控制光照位置甚至可以在麻醉老鼠上激活出相应的前肢动作。具体来说，当刺激左侧初级运动皮层时，会有显著的右前肢摆动，而右侧刺激则会引起左前肢运动。

【小结】

总而言之，这项工作系统性得阐释了在生理条件下硅材料在光照时产生的物理化学过程，并且展示了可以广泛应用于生物体的应用。通过结合现有电刺激和光遗传刺激的优点，硅基生物界面材料可以实现非遗传光控神经调制，为将来进一步实现无线人机交互界面打下了基础。

文献链接：Rational design of silicon structures for optically controlled multiscale biointerfaces（Nat. Biomed. Eng., 2018, DOI: 10.1038/s41551-018-0230-1）

硅基生物界面材料方向最近发表文章（节选）：

1) Luo, Z. Q.,* Jiang, Y. W.,* Myers, B. D., Isheim, D., Wu, J. S., Zimmerman, J. F., Wang, Z. A., Li, Q. Q., Wang, Y. C., Chen, X. Q., Seidman, D. N. & Tian, B. Z. Atomic gold-enabled three-dimensional lithography for silicon mesostructures.Science,348, 1451-1455 (2015). (*These authors contributed equally to this work.)

2) Jiang, Y. W.,* Carvalho-de-Souza, J. L.,* Wong, R. C. S.,* Luo, Z. Q., Isheim, D., Zuo, X. B., Nicholls, A. W., Jung, I. W., Yue, J. P., Liu, D.-J., Wang, Y. C., De Andrade, V., Xiao, X. H., Navrazhnykh, L. Weiss, D. E., Wu, X. Y., Seidman, D. N., Bezanilla, F. & Tian, B. Z. Heterogeneous silicon-based mesostructures for phospholipid-supported transient bioelectric systems.Nature Materials,15, 1023-1030 (2016). (*These authors contributed equally to this work.)

3) Fang, Y.,* Jiang, Y. W.,* Cherukara, M. J.* Shi, F. Y., Koehler, K., Freyermuth, G., Isheim, D., Narayanan, B., Nicholls, A. W., Seidman, D. N., Sankaranarayanan, S. K. R. S., & Tian, B. Z. Alloy-assisted deposition of three-dimensional arrays of atomic gold catalyst for crystal growth studies,Nature Communications,8, 2014 (2017). (*These authors contributed equally to this work.)

4) Parameswaran. R., Carvalho-de-Souza, J. L., Jiang, Y. W., Burke, M., Zimmerman, J., Koehler, K., Phillips, A. W., Yi, J., Adams, E., Bezanilla, F., & Tian, B. Z. Photoelectrochemical modulation of neuronal activity with freestanding coaxial silicon nanowires,Nature Nanotechnology,13, 260-266 (2018)

本文由芝加哥大学田博之组供稿，特此感谢。

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