德国慕尼黑大学Nat. Chem.：模仿双链B-DNA电荷表面的单螺旋折叠芳香寡聚酰胺

【引言】

DNA等核酸物质在生物分子过程中扮演着重要角色，其中一个重要的性质就是与蛋白等生物大分子之间的相互作用，这些相互作用受到DNA表面结构、磷酸根离子和化学基团等的影响。合成具有类似特征的分子可能调控一些生物功能，例如DNA复制和修复、基因表达等。然而，目前还没有合成DNA模拟物的相关报道。

【成果简介】

近日，德国慕尼黑大学的Ivan Huc教授课题组，设计合成了一种分子折叠体，并利用其作为DNA模拟物考察蛋白与DNA之间的相互作用。研究发现，这些DNA模拟物具有DNA类似的螺旋结构，且能够抑制具有非序列选择性DNA结合特性的酶。该成果以题为"Single helically folded aromatic oligoamides that mimic the charge surface of double-stranded B-DNA"发表在Nature Chemistry上。

【图文导读】

图1 DNA模仿设计

(a) Q⁴、^mQ和Q⁵氨基酸单体的分子式；

(b)^mQQ⁴和^mQQ⁵基元的分子式；

(c-g) (Q⁴)₁₆、(^mQ)₁₆、(^mQQ⁴) 和(^mQQ⁵)结构示意图、顶视图和侧视图；

(h) 八碱基对的B-DNA示意图。

图2 (^mQQ⁴)_n和 (^mQQ⁵)_n的结构表征

(a) (^mQQ⁴)_n的电泳迁移；

(b) (^mQQ⁴)₄¹H-¹H NOESY核磁放大图；

(c)^mQ-Q⁴-^mQ 片段的结构透视图；

(d) (^mQQ⁴)₁₆的晶体结构；

(e) (^mQQ⁵)₄的晶体结构。

图3酶抑制

(a) (^mQQ⁴)_n寡聚物抑制Top1制导的超螺旋环状松弛；

(b) Top1抑制的定量；

(c) (^mQQ⁴)₈抑制Top2制导的连环DNA断裂；

(d, e) 体外HIV-IN集聚的抑制；

(f) (^mQQ⁴)₈抑制HIV-IN。

图4 聚阴离子抑制Top1和HIV-IN

(a) 多种聚阴离子和(^mQQ⁴)₈抑制Top1制导的超螺旋环状松弛；

(b) Top1抑制的定量；

(c) 使用相同聚阴离子抑制体外HIV-IN；

(d) HIV-IN抑制的定量。

图5分子折叠体和蛋白的结合

(a) DNA/HIV-IN复合体的定量评估；

(b) 非变性聚丙烯酰胺凝胶的条带；

(c) (b)图中实验的定量；

(d) 非变性聚丙烯酰胺凝胶移位测定；

(e, f) 下拉实验的定量。

图6 细胞分析

(a) (^mQQ⁴)₈在细胞内对HIV-1衍生的假病毒的抑制；

(b) (^mQQ⁴)₈的毒性评估；

(c) (^mQQ⁴)₈对人类HEK293胚胎肾和HCT116结肠癌细胞生长的影响。

【小结】

本文报道了一种基于分子折叠体的DNA模拟结构，该分子折叠体展现出单螺旋结构，并且在带负电残基位置处呈现双螺旋阵列。该种结构能够抑制DNA结合的酶，展现出高于DNA本身的结合能力。这种DNA模拟物为蛋白质-DNA相互作用的新型抑制剂提供了设计平台。

文献链接：Single helically folded aromatic oligoamides that mimic the charge surface of double-stranded B-DNA(Nat. Chem. 2018, DOI: 10.1038/s41557-018-0018-7)

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