厦门大学Adv. Funct. Mater.： 基于Pd@Pt-PEG-Ce6的新型纳米诊疗平台增强光动力治疗

【引言】

利用活性氧物种杀死癌细胞的光动力学疗法（PDT）已经在癌症治疗中广泛应用。然而，大多数实体瘤的缺氧性质严重限制了PDT的效率。缺氧的发生是由于肿瘤细胞异常生长和脉管系统的功能失调。在缺氧过程中，会产生一些不良的肿瘤代谢物，如过氧化氢（H₂O₂），这些代谢物会促进癌细胞的诱变和转移。同时，缺氧还会引起肿瘤对光动力学治疗的抵抗，导致治疗失败。

【成果简介】

近日，厦门大学陈小兰副教授和郑南峰教授（共同通讯作者）等人设计了一种具有调节肿瘤乏氧微环境同时增强光动力学治疗效果的纳米诊疗试剂Pd@Pt-PEG-Ce6。利用Pd@Pt纳米片的过氧化氢酶活性即分解过氧化氢产生氧的能力改善了肿瘤的乏氧微环境，同时Pd@Pt纳米片负载光敏剂二氢卟酚（Ce6）可以有效地将其递送到肿瘤组织，实现增强肿瘤特异性的PDT。在材料的制备过程中，首先用双官能团PEG（SH-PEG-NH₂）修饰Pd@Pt 纳米片，然后将Pd@Pt-PEG进一步与光敏剂Ce6共价结合，得到Pd@ Pt-PEG-Ce6纳米复合材料。Pd@Pt-PEG-Ce6具有良好的生物相容性，较长的血液循环半衰期，有效的肿瘤富集和极好的成像性能。体外和体内实验结果都表明，Pd @ Pt-PEG-Ce6能够有效地将光敏剂递送至癌细胞/肿瘤部位，并触发内源性H₂O₂分解以产生氧气，从而显着增强PDT功效。此外，Pd@Pt纳米片的温和光热效应也增强了Pd@Pt-PEG-Ce6的PDT。这一新型纳米诊疗体系的设计不仅拓宽了纳米材料酶活性在生物活体内的应用，同时有望解决实体肿瘤乏氧环境下的治疗效果，为新型纳米诊疗体系的设计提供了新的思路。该成果以“A Novel Theranostic Nanoplatform Based on Pd@Pt-PEG-Ce6 for Enhanced Photodynamic Therapy by Modulating Tumor Hypoxia Microenvironment”为题于2018年2月26日发表在期刊Advanced Functional Materials上。

【图文导读】

图1 Pd NSs和Pd @ Pt纳米片的表征

a-b）Pd NSs和Pd@Pt纳米片的代表性TEM图像，质量比Pt / Pd = 1：3。

c）Pd@Pt的HAADF-STEM-EDX映射图。

d）Pd NS，Pd @ Pt纳米片，Pd@ Pt-PEG-Ce6和自由Ce6的UV-Vis-NIR吸收光谱。

e）在功率密度为0.5W cm^-2的808nm激光照射下，Pd@Pt纳米片和Pd@Pt-PEG-Ce6 （50 ppm Pd @ Pt）的升温曲线。

f）不同体系（H₂O，H₂O₂，Pd @ Pt-PEG-Ce6和Pd @ Pt-PEG-Ce6 + H₂O₂）中氧的产生随时间变化曲线。

g）Pd @ Pt-PEG-Ce6体系中每30分钟加入H₂O₂测量四次循环中O₂的产生能力。

图2 单线态氧的产生及细胞吸收实验

a）不同照射时间下，在具有/不具有H₂O₂的Pd @ Pt-PEG-Ce 6溶液中，DPBF在410nm的吸收衰减曲线。（660nm，0.1W cm^-2）

b）不同的照射时间下，在具有/不具有H₂O₂的Ce6溶液中，DPBF在410nm的吸收衰减曲线。（660nm，0.1W cm^-2）

c）激光照射具有Pd @ Pt-PEG-Ce6纳米复合物的细胞，细胞内ROS的产生。

d）激光照射具有游离Ce6的细胞，绿色荧光代表细胞内ROS产生。

e）用Ce6或Pd @ Pt-PEG-Ce6处理12小时的4T1细胞的CLSM图像。

f）用游离的Ce6或Pd @ Pt-PEG-Ce6处理12小时的4T1细胞和未处理的4T1细胞的流式细胞术分析。

图3 Pd @ Pt-PEG-Ce6的生物安全性评价

a）注射/未注射Pd @ Pt-PEG-Ce6 24小时后小鼠的血生化指标分析。

b）用Pd @ Pt-PEG-Ce6静脉注射24小时后，小鼠的心、肝、脾、肺和肾脏的组织切片。

图4 Pd @ Pt-PEG-Ce6的血液循环与生物分布

a）Pd @ Pt-PEG-Ce6的血液循环。

b）Pd @ Pt-PEG-Ce6的生物分布。

c）静脉注射Pd @ Pt-PEG-Ce6不同时间后， 4T1肿瘤小鼠的活体荧光成像。

d）用游离的Ce 6和Pd @ Pt-PEG-Ce 6静脉注射24小时后，小鼠主要器官和肿瘤的体外荧光成像。

图5 活体小鼠的治疗效果

a）用不同方式处理的小鼠的肿瘤体积的变化。

b）不同组别小鼠体重的变化。

c）治疗前后小鼠的肿瘤变化。

【小结】

研究发现了一种新型纳米治疗药物Pd @ Pt-PEG-Ce6能够调节实体瘤的缺氧微环境，提高PDT效应。在纳米复合材料中，具有过氧化氢酶活性的Pd @ Pt纳米片分解过氧化氢产生氧气，有效改善了肿瘤的低氧环境。同时，负载在Pd @ Pt 纳米片上的光敏剂Ce6可以被有效地递送到肿瘤组织以增强肿瘤的特异性PDT。所设计的新型纳米治疗系统不仅显着提高了缺氧环境下实体瘤的PDT治疗效果，而且拓宽了Pd基纳米材料酶活性在生物医学领域的应用，为癌症治疗的其它纳米系统设计提供了新的思路。

文献链接：A Novel Theranostic Nanoplatform Based on Pd@Pt-PEG-Ce6 for Enhanced Photodynamic Therapy by Modulating Tumor Hypoxia Microenvironment（Adv. Funct. Mater.，2018，DOI: 10.1002/adfm.201706310）

【团队介绍】

迄今为止，该研究团队在二维钯基纳米材料的合成、修饰及癌症的诊疗等生物医学应用方面发表了系列研究论文，包括：

(1) The biodistribution, excretion and potential toxicity of different-sized Pd nanosheets in mice following oral and intraperitoneal administration, Biomater. Sci., 2017, 5: 2448-2455.

(2) Safety Profile of Two Dimensional Pd Nanosheets for Photothermal Therapy and Photoacoustic Imaging. Nano Res., 2017, 10: 1234-1248.

(3) Two-Dimensional Pd-based Nanomaterials for Bioapplications, Science Bulletin, 2017, 62: 579-588.

(4) Platinum (IV) Prodrug Conjugated Pd@Au Nanoplates for Chemotherapy and Photothermal Therapy, Nanoscale, 2016, 8: 5706-5713.

(5) Investigation of the Mimetic Enzyme Activity of Two-Dimensional Pd-based Nanostructures, Nanoscale, 2015, 7: 19018-19026.

(6) Optimization of Surface Coating on Small Pd Nanosheets for in Vivo Near-Infrared Photothermal Therapy of Tumor, ACS Applied Materials & Interfaces, 2015, 7(26): 14369–14375.

(7) Multifunctional ultrasmall Pd nanosheets for enhanced near-infrared photothermal therapy and chemotherapy of cancer, Nano Res., 2015, 8: 165–174.

(8)Effect of Glutathione on in Vivo Biodistribution and Clearance of Surface-Modified Small Pd Nanosheets, Sci. China Chem., 2015, 58(11): 1753-1758.

(9) Simultaneous Photodynamic and Photothermal Therapy Using Photosensitizer-Functionalized Pd Nanosheets by Single Continuous Wave Laser, ACS Appl. Mater. Interfaces, 2014, 6: 8878−8885.

(10) Sub-10-nm Pd Nanosheets with Renal Clearance for Effi cient Near-Infrared Photothermal Cancer Therapy, Small, 2014, 10: 3139–3144.

(11) Core–Shell Pd@Au Nanoplates as Theranostic Agents for In-Vivo Photoacoustic Imaging, CT Imaging, and Photothermal Therapy, Adv. Mater., 2014, 26: 8210-8216.

(12) Two-Dimensional Antibaterial Pd@Ag Nanosheets with a Synergetic Effect of Plasmonic Heating and Ag+ Release, J. Mater. Chem. B, 2015, 3: 6255-6260

(13) Photothermally Enhanced Photodynamic Therapy Based on Mesoporous Pd@Ag@mSiO2 Nanocarriers, J. Mater. Chem. B, 2013, 1: 1133-1141.

(14) Photo- and pH-Triggered Release of Anticancer Drugs from Mesoporous Silica-Coated Pd@Ag Nanoparticles, Adv. Funct. Mater., 2012, 22: 842–848.

(15) Freestanding palladium nanosheets with plasmonic and catalytic properties, Nature Nanotechnology, 2011, 6, 28-32.

感谢厦门大学陈小兰副教授对本文的斧正！

本文由材料人编辑部生物材料组Meadow供稿，欧洲足球赛事 整理编辑。

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