深圳大学PNAS：黑磷抗癌——近红外激光响应的智能黑磷水凝胶

【引言】

癌症已成为目前危害人类健康的主要疾病之一。癌症治疗所面临的挑战包括药物利用率低，效果差且易复发等问题。相对传统材料，黑磷用于在生物医学领域的应用主要有三大潜力：药物载体、光热疗法及光动力疗法新材料、肿瘤的光声成像。作为药物载体，二维黑磷纳米片的载药效率可达950%，并且药物通过非化学键吸附到黑磷纳米片时，药物的活性、靶向性都不受影响，保证了它作为药物载体的基本要求。黑磷作为药物载体可用于实体瘤的治疗，如肝癌、乳腺癌、肺癌等。通过纳米材料在实体瘤中的EPR（增强穿透及滞留）效应的被动靶向以及对黑磷表面进行修饰后的主动靶向，可以将药物精确地运送到肿瘤内部，实现肿瘤的靶向治疗。同时药物负载在黑磷纳米片中，可有效降低血液中的药物浓度，降低药物的副作用。而由于黑磷纳米片本身可穿透血脑屏障，它也有望将特定的药物运载到大脑实质，从而在脑部肿瘤的治疗中发挥作用。

图：以近红外光响应黑磷水凝胶为载体的癌症药物治疗示意图（PNAS封面图）

【成果简介】

近日，由中国深圳大学二维材料光电滚球体育 国际联合实验室率领的国际研究团队成功成功制备出新型抗癌药物新载体——智能黑磷水凝胶，充分利用其优越的激光响应优势，可携带抗癌药物，实现精准治疗癌症。本成果以Novel concept of the smart NIR-light–controlled drug release of black phosphorus nanostructure for cancer therapy为题于2018年1月2日发表在美国科学院院刊（PNAS）上 （DOI: 10.1073/pnas.1714421115）， 张晗教授、鲍世韵教授和曹义海教授为通讯作者，仇萌博士、王斗博士和梁维源博士生为第一作者。该团队采用非接触式探头超声液态剥离方法，成功制备了高质量二维层状磷烯纳米片，并与抗癌药物一起集成到生物可降解温敏水凝胶材料中，制备出智能黑磷水凝胶材料。该材料可以通过无创方式注射到体内肿瘤组织，在近红外光的照射下，材料内的黑磷能够产生局部高热，这些热量一方面可以用于肿瘤的光热治疗，另一方面也能够驱动药物的释放。释放药物的速率可以通过激光的光场强度、照射时间、黑磷浓度等多种参数进行自动、可控地精确调控，最终达到治疗肿瘤的效果。术后该材料自动降解为天然无毒产物，可以极大地改善患者的生存质量。团队负责人、深圳黑磷光电技术工程实验室主任张晗教授表示，基于黑磷在生物医学上所具备的独特优势，结合先进激光技术，交叉协调创新，有望为癌症患者的治疗提供新的思路和视野。该研究的成功临床转化，将加快人类治愈癌症的进程。

【图文导读】

图1 黑磷纳米片材料的高质量可控制备与基本物性表征

A.块体黑磷与杯式超声设备照片；

B.黑磷纳米片的透射电镜（TEM）照片，平均尺寸为100~200 nm；

C.黑磷纳米片的高分辨透射电镜（HRTEM）和电子衍射照片，黑磷纳米片保留了磷烯良好的晶体结构；

D.黑磷纳米片的原子力显微镜（AFM）扫描图，厚度分布在2~5 nm；

E.黑磷纳米片的X射线光电子能谱图（XPS）；

F.黑磷纳米片、聚合物包覆的以及黑磷水凝胶的拉曼（Raman）光图谱；

G.不同浓度下黑磷纳米片的紫外-可见吸收光谱（UV-Vis）。

图2 近红外光响应智能黑磷水凝胶递药平台

A.智能黑磷水凝胶递药平台示意图及实验装置；

B.释放的抗癌药物的吸收光谱；

C.光调控黑磷水凝胶升温曲线及药物浓度曲线；

D.不同黑磷含量的黑磷水凝胶在功率密度为1 W cm-2 近红外光照射下的温度和流变特性曲线；

E.在光照和无光照条件下，黑磷水凝胶释放药物的速率；

F.不同激光功率下，黑磷水凝胶的温度变化曲线；

G.黑磷水凝胶在近红外激光照射下逐渐降解；

H.黑磷的吸收光谱在近红外激光照射下逐渐降低。

图3 智能黑磷水凝胶递药平台的药物释放动力学

A.不同黑磷含量的黑磷水凝胶释放药物浓度随时间变化曲线；

B.不同琼脂糖含量的黑磷水凝胶释放药物浓度随时间变化曲线；

C.不同激光功率下，黑磷水凝胶释放药物浓度随时间变化曲线；

D.不同药物负载量的黑磷水凝胶释放药物浓度随时间变化曲线；

E.药物释放量随黑磷和琼脂糖含量的二维柱状图分布；

F.当黑磷含量为500 ppm，琼脂糖含量为1%，激光功率密度为1 W cm-2，药物负载量为500 ppm条件下，黑磷水凝胶的药物释放速率随时间的变化。

图4 智能黑磷水凝胶递药平台的体外细胞活性实验

A.MDA-MB-231细胞培养基和负载药物的黑磷水凝胶；

B.加入黑磷水凝胶并进行不同时间激光照射后，用吖啶橙（绿色，活细胞）和碘化丙啶（红色，凋亡细胞）染色的MDA-MB-231细胞；

C.经不同时间激光照射后的MDA-MB-231的相对细胞活性；

D.不同黑磷水凝胶浓度下，MDA-MB-231, A549, HeLa, B16的相对细胞活性。

E.经24小时处理后，具有代表性的MDA-MB-231细胞的膜联蛋白V-FITC/PI散点图。

图5 智能黑磷水凝胶递药平台的活体成像及抗肿瘤性能

A.注射药物或黑磷水凝胶后的菏瘤裸鼠在808nm激光照射下的热成像照片；

B.菏瘤裸鼠肿瘤部位温度变化曲线；

C.激光照射后，不同时间点的裸鼠的荧光成像照片；

D.菏瘤裸鼠经不同处理后的肿瘤增长曲线；

E.菏瘤裸鼠经不同处理后的体重变化曲线；

F.处理裸鼠不同器官的H&E-染色成像图片。

【小结】

文中作者制备了可生物降解的智能黑磷水凝胶纳米载药平台，实现了近红外光调控下抗癌药物的精确可控释放，不仅可以显著提高治疗效果，还极大程度的降低了药物的副作用，这是传统递药系统所不能及的。该研究的成功临床转化将使数百万癌症患者带来福音。

论文链接：Novel concept of the smart NIR-light–controlled drug release of black phosphorus nanostructure for cancer therapy(PNAS, 2018, DOI: 10.1073/pnas.1714421115)

【实验室简介】

二维材料与器件创新团队创建于2014年，以二维材料为主体，结合其他可控制备功能材料和器件技术，将二维材料应用于超快激光器、非线性光学、光通信调制和光电子器件、生物医学等方面，与国内外顶尖学术机构联合开展了跨学科的前沿研究。2016年组建了全国乃至全世界首个黑磷工程实验室，开展大面积、高性能二维黑磷材料的可控制备，研制出了先进黑磷电子与光电子器件，在黑磷生物医学领域取得了重大突破。

张晗以第一作者或通信作者发表SCI论文100余篇，包括PNAS、Nature Communications、Advanced Materials等，论文总引用超过10000次，H-index超过40。两篇论文入选中国百篇最具影响力国际学术论文，两篇论文入选Optics Express创刊20年百篇引用最高论文，入选”激光网”“2015年和2016年激光领域十大技术进展”。有意愿从事黑磷生物光子技术研究的海内外优秀博士，可以联系深大张晗教授团队hzhang@szu.edu.cn。

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