Nat.Commun：使用纳米孔测序来定位和定相患者基因组中的结构变异

【引言】

第二代DNA测序已经成为人类遗传疾病研究和诊断的基本技术。人类外显子组的测序已经使孟德尔疾病新基因的发现显著增加，而全基因组测序显示无数的疾病是由基因内部和非编码基因组内都可能发生的遗传变化引起的。因此，基因组测序在临床决策中得到迅速采用，因为患者基因突变概况的完整图像可以实现治疗策略个性化。尽管基因组学技术有所改进，但由读短序列检测结构变异（SVs）仍然面临挑战，特别是对于复杂的变异。

【成果简介】

近日，乌得勒支大学Wigard P. Kloosterman（通讯作者）团队使用MinION纳米孔测序仪和一种新的计算流程-NanoSV分析了两名先天性异常患者的基因组。研究发现纳米孔读长相比于读短在检测染色体重排方面略占优势，同时读长也能够有效地调整遗传变异，可以利用这些遗传变异来确定所有染色体重排断点的亲本来源并解析这些复杂重排的结构。另外，全基因组监测遗传性SVs揭示了新的变种，在读短数据组中缺失，其中很大一部分是逆转录转座子插入。相关成果以题为“Mapping and phasing of structural variation in patient genomes using nanopore sequencing”发表在了Nature Communications上。

【图文导读】

图1 患者1和患者2的染色体从头测序的断点连接点

a）患者1和患者2的Circos图

b）染色体断裂点处的SV基因分型比较

图2 染色体碎裂的断裂点的定相

MinION读取患者1中重叠的40个染色体重排断裂点的定相，x轴显示患者1中鉴定的每一个染色体断裂点，按等位基因分层。

图3 从纳米孔中解开长程染色体破碎结构

a）患者1中断点连接的模式示意图

b）患者1中破碎染色体的结构

c）重建第7号染色体的染色体重排分区，涉及5个染色体区段

d）患者1染色体重排区单倍体装配结果

图4 使用纳米孔读取的SNV相位的性能

a）相位块长度的分布

b）在两个患者中建立的相连接部分

c）对于患者1的转换错误率，对于患者2没有数据可用

【小结】

在这项工作中，展示了人类，二倍体，患者基因组的MinION全基因组测序数据的独立分析，证明了在MinION实时便携式纳米孔测序仪上对人类基因组进行读长测序的可行性。通过ONT或其他读长技术进行人类基因组测序将有助于更好的了解基因组成，从而进一步了解SVs在人类基因组中的作用，特别是在遗传疾病中的作用。

文献链接：Mapping and phasing of structural variation in patient genomes using nanopore sequencing（Nat.Commun,2017,DOI:10.1038/s41467-017-01343-4）

本文由材料人生物材料组Allen供稿，欧洲足球赛事 整理编辑。

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